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新聞詳情

短鏈脂肪酸的代謝及其在腸道外科中的應用(三丁酸甘油酯,三乙、丙酸甘油酯類)

短鏈脂肪酸的代謝及其在腸道外科中的應用

腸外與腸內營養 1999年第4期第6卷 綜述

作者:許 勤

單位:南京醫科大學第一附屬醫院普外科,南京 210029

關鍵詞:短鏈脂肪酸;腸道外科

許 勤綜述, 吳文溪審校

摘要: 短鏈脂肪酸(SCFA)是碳鏈為1~6的有機脂肪酸,由飲食中不消化淀粉、纖維多糖等在結腸腔內經厭氧菌酵解生成,主要包括乙酸、丙酸、丁酸等,是結腸腔內重要的有機酸陰離子,通過離子與非離子形式由腸上皮細胞吸收,同時促進水電解質吸收。作為結腸粘膜首選的能源底物,SCFA增進鈉吸收,促進結腸上皮細胞增殖與粘膜生長,提供代謝能源,增加腸血流,刺激胃腸激素生成,是結腸粘膜重要的營養素。在腸道外科的實驗和臨床研究中,通過灌腸法、回腸末端置管灌注、提供可酵解底物及靜脈輸入等途徑補充SCFA,可增加腸吻合口強度,促進腸吻合,緩解和治療曠置性結腸炎、短腸綜合征、TPN所致腸失用、潰瘍性結腸炎以及結直腸切除術后的儲袋炎等,可望有廣泛的應用前景。

中圖分類號:R459.3  文獻標識碼:A  文章編號:1007-810X(1999)-04-0218-06   短鏈脂肪酸(short chain fatty acid,SCFA)是碳鏈為1~6的有機脂肪酸,其中對人體代謝作用最為重要的有直鏈乙酸、丙酸和丁酸[1]*。大腸中的厭氧菌將胃腸道未消化吸收的碳水化合物、纖維多糖等分解成SCFA,并很快被吸收。SCFA是結腸粘膜重要的營養素,其生理作用及在臨床上的應用日益受到重視。

1 SCFA的體內代謝

1.1 SCFA的生成 SCFA是結腸內重要的有機酸陰離子,由飲食中碳水化合物經腸道細菌酵解生成。其底物主要是非淀粉多糖、不消化淀粉,其他如不吸收寡糖、少量蛋白及胃腸道分泌物、粘膜細胞碎屑也與SCFA的生成有關。盲腸、結腸是細菌酵解的主要部位。大腸內容物每克含菌量高達10~10,結腸的無氧狀態為厭氧菌酵解提供了理想的環境與場所。腸菌酵解不需要氧分子或其他無機離子作為最終電子受體,酵解反應自行平衡。大多數糖分解菌經由Embden-Meyerof通路形成丙酮酸,自丙酮酸起不同的細菌可形成不同生成物(圖://doc.guandang.net/b3ddafe7fc9c122c3a03d5873.html

1)。腸菌對碳水化合物代謝的主要終末產物是乙酸、丙酸、丁酸、二氧化碳、甲烷、氫氣和水。其中乙、丙、丁酸所占比例高達85%。不同酵解底物生成的SCFA總量、比例不盡相同,但乙酸鹽所占比例最高,可溶性纖維果膠生成乙酸、丙酸、丁酸的比例為80∶12∶8,淀粉1112

為62∶15∶22,通常混合餐為63∶22∶8[2]。若每天有20 g碳水化合物在結腸中被代謝,則約生成200 mmol/L SCFA。影響SCFA生成的其他因素,有結腸轉運時間、粘膜分泌、藥物作用等,通過階段接觸時間、表面特性及菌群而影響SCFA的生成率。右半結腸偏酸的環境中,未消化的物質提供可利用的底物多,細菌生長與活力高、SCFA的濃度亦高(142 mmol/kg);當腸內容進入左半結腸時,可酵解底物減少,酵解降低,SCFA濃度亦下降(96 mmol/kg)[1]。

圖1 纖維酵解及SCFA生成示意圖

1.2 SCFA的吸收 盡管腸內SCFA生成量較大,但每天糞便排出量僅為7~20 mmol,大部分SCFA在結腸內已被吸收。正常生理狀況下,結腸內SCFA以陰離子形式存在,但其吸收通過離子與非離子形式進行。經由上皮的非離子形式彌散是主要的。因此,SCFA的吸收需要腸腔內的陽離子,通過盲腸、近端結腸Na-K交換,或將CO2轉化為碳酸而分解出陽離子與碳酸氫根。在細胞內一旦脂肪酸重新離子化,陽離子與Na交換,后者通過Na-K ATP泵出。而離子形式的SCFA吸收可能經由SCFA-HCO3交換,因此,SCFA吸收過程刺激了腸道Na、Cl吸收以及HCO3的分泌,在腸道電解質與水的吸收上SCFA起著重要作用。若以C標記的SCFA輸入結腸,15 min后即可在呼出氣中檢出,50%的標記物在6 h內從呼吸排出。增加吸收面積或吸收時間,提高SCFA腔內濃度,可增加其吸收。三種不同的SCFA在結腸不同節段吸收率不同,乙酸在盲腸與近端結腸吸收最高,丁酸在遠端結腸吸收最高。

1.3 SCFA的代謝 一旦乙酸、丙酸、丁酸為結腸粘膜上皮細胞吸收,可被轉運至肝進一步代謝或被結腸粘膜上皮細胞用作能源消耗。培養的游離結腸上皮細胞http://doc.guandang.net/b3ddafe7fc9c122c3a03d5873.html,75%的氧消耗來自丁酸鹽的氧化。若丁酸是唯一可利用能源時,可完全被結腸粘膜利用,生成酮體和CO2。體外研究表明,在葡萄糖、酮體、谷氨酰胺等作為呼吸能源時,結腸粘膜上皮細胞首選丁酸。僅有少量丁酸鹽可透過結腸粘膜上皮細胞,因此,丁酸門靜脈血濃度很低。與此相反,相當量的乙、丙酸未被結腸粘膜就地代謝,而是經門脈轉運至肝內作為能源。靜脈血乙酸濃度禁食時為50 μmol/L,進食可酵解碳水化合物時達100~300 μmol/L,無結腸病人則乙酸濃度很低。乙酸鹽半衰期僅幾分鐘,可為骨骼肌、心肌、腦所代謝[2] --14--     。在肝內乙酸可用來合成長鏈脂肪酸、谷氨酰胺、谷氨酸鹽及β-羥丁酸。丙酸約50%在肝內被用作糖原異生底物。

在動物實驗中發現,丙酸鹽可導致血膽固醇水平下降。人體研究中提示,丙酸鹽抑制肝合成膽固醇,并使血膽固醇向肝內再分布。

2 SCFA的生理作用

2.1 促進水鈉吸收 非離子化酸HSCFA的吸收可促進Na-H交換,刺激Na的吸收;丁酸還通過產能提供ATP增加細胞內CO2,經碳酸酐酶作用產生H而促進Na-H交換

-    [3]   ;Na 的吸收又刺激了SCFA的吸收。結腸粘膜上皮細胞對Na吸收增加,繼之增加水的吸收,這正

是由飲食性纖維生成的SCFA具有抗腹瀉作用這一假設的理論依據。抗生素抑制腸道菌群,減少SCFA生成,引起腸道水鈉吸收降低,可導致抗生素相關性腹瀉。腸道管飼營養時,由于大部分配方中碳水化合物大都在小腸吸收,導致結腸饑餓,SCFA生成減少,結腸粘膜營養不良,低水鈉吸收,易發生腹瀉。

2.2 促進結腸細胞增殖和抗新生物的作用 放射性標記胸腺嘧啶脫氧核苷的動物研究表明,飲食中添加纖維素可提高結腸隱窩上皮細胞的更新和遷移。給大鼠添加瓜爾豆膠和果膠,其結腸上皮細胞增殖加快,而低纖維飲食可產生以粘膜發育不全、結腸上皮細胞增殖減少為特征的結腸萎縮。流質飲食中添加可溶性纖維可促進病人術后結腸上皮細胞的增殖,維持結腸粘膜的完整[4]。大鼠結腸灌注乙酸、丙酸、n-丁酸混合液,能增加空腸、近端結腸

[5]粘膜DNA含量,刺激腸http://doc.guandang.net/b3ddafe7fc9c122c3a03d5873.html上皮細胞增殖。其中丁酸對結腸上皮細胞增殖與粘膜生長起主要

作用,對隱窩上皮細胞增殖的劑量依賴性、刺激作用順序是丁酸>丙酸>乙酸。結腸內灌注丁酸能促進粘膜生長,表現為粘膜總量、DNA含量和有絲分裂指數的增加。

與對正常結腸上皮細胞的增殖刺激作用相反,SCFA(尤其是丁酸)在體外抑制結、直腸腫瘤細胞的生長。正常大鼠結腸的體內研究也發現,丁酸降低隱窩表面的高度增殖[6]。丁酸

[7]還抑制由1,2二甲肼(DMH)致癌物誘導的大鼠結腸腫瘤的生長,明顯降低結腸癌的發生。

2.3 提供能源底物 結腸中經由酵解產生的能量主要依賴于飲食性碳水化合物的質和量。理論上攝入平衡飲食酵解產能約占總能量需要的3%~9%(約20~60 g物質被酵解),淀粉為主食的人群中其所占比例更高[8]。SCFA作為首選的代謝性燃料,提供結腸粘膜總能量需要的70%,其中丁酸是大鼠結腸細胞首選能源物質。與乙酰乙酸、L-谷氨酰胺、D-葡萄糖相比,丁酸氧化主要在遠端結腸進行,而葡萄糖、谷氨酰胺氧化則主要在近端結腸。人類結腸細胞對能源物質的選擇與大鼠中的發現相類似。

2.4 增加腸血流 腸腔內灌注SCFA結腸血流可增加24%,提示SCFA有擴張結腸血管的作用,其中以丁酸的作用最強。離體結腸研究發現,單獨應用SCFA的任一種或混合應用,阻力動脈均出現明顯的濃度依賴性擴張作用,表明SCFA能改善結腸微循環,對結腸粘膜產生營養作用[9]。SCFA對末端回腸微循環也有影響,能使離體的人回腸阻力動脈舒張,且在

質、量上與對結腸血流的作用相似

直腸粘膜的血流[9][10]。也有研究發現,SCFA在體內可刺激Hartmann術后。

2.5 刺激胃腸激素生成 胃泌素、腸高糖素、酪酪肽(PYY)是常提及的介導腸上皮細胞增殖和腸粘膜生長的三種激素。可酵解纖維產生的刺激結腸上皮細胞增殖的作用,與整個腸道腸高糖素及結腸PYY水平升高密切相關,而與血漿胃泌素水平無明顯相關。但SCFA灌入有神經支配正常的大鼠盲腸,其產生空腸營養作用卻與空腸胃泌素水平增高相關[11]。若SCFA灌入去神經支配的大http://doc.guandang.net/b3ddafe7fc9c122c3a03d5873.html鼠盲腸,并不提高胃泌素水平,也無促進空腸營養作用。空腸PYY水平在有神經支配與去神經支配時增加都不明顯。靜脈輸入SCFA還直接刺激胰腺腺泡的分泌,增加胰高血糖素和胰島素的分泌,其作用強弱依賴于SCFA劑量。胰腺和膽道的分泌物可刺激腸粘膜生長。

2.6 自主神經系統 自主神經在介導SCFA對腸道的營養中起一定作用。迷走神經離斷術或用硫酸胍乙啶阻斷交感神經可解除結腸灌注SCFA產生的腸營養作用。Reilly的實驗也顯示,副交感神經與交感神經均介導了盲腸SCFA灌注產生的空腸營養作用

[13][12]。但也有研究認為,SCFA短期應用、快速灌注時產生的空腸上皮細胞增殖作用,并不需要具備完整的自主傳出神經。

3 SCFA在腸道外科上的應用

3.1 增加腸吻合口的強度 基于添加果膠的要素飲食能促進化學性結腸炎模型的愈合,在大鼠結腸吻合模型中觀察吻合口部位的破裂壓(BP)、腸壁張力(BWT)、羥脯氨酸含量及腸粘膜pH值,表明添加1%檸檬果膠的要素飲食能明顯增加實驗性動物腸吻合口強度,促進愈合[4];用SCFA結腸腔內灌注,其BP與BWT明顯高于電解質灌注組和非灌注組,證實SCFA

[14]對腸吻合有促進作用。可能機制是:SCFA刺激結腸粘膜上皮細胞增殖,腸吻合口上皮細

胞形成加速,膠原溶解速度減慢;脯氨酸和賴氨酸是膠原纖維交織、穩固所必需的,其羥化需有氧的參與,SCFA特別是乙酸促進腸血流和氧的攝入,促進膠原成熟。然而靜脈補充SCFA并未增加腸吻合口機械強度(BP、BWT),也未提高羥脯氨酸含量,可能因為結腸血流只占心輸出量的8%~9%,與腔內灌注同樣劑量的SCFA用于靜脈內,到達結腸的量只是結腸腔內灌注時的1/10,不足以促進愈合。提高靜脈用SCFA濃度,將130 mmol/L的n-丁酸鈉加入TPN溶液中,實驗組BP、BWT明顯高于對照組,但兩組間羥脯氨酸含量無明顯差異[15]。

3.2 緩解曠置性結腸炎 Hartmann術后發生的曠置性結腸炎可無癥狀,也可表現為血性引流液、血性粘液便、腹痛等。重新吻合腸道可使炎癥消退,常規激素治療很少有效。可能http://doc.guandang.net/b3ddafe7fc9c122c3a03d5873.html與結腸粘膜上皮細胞營養物,特別是SCFA缺乏有關[16]。用SCFA灌腸,由內窺鏡、活檢評定治療反應,顯示曠置腸段缺乏正常情況下產生SCFA的厭氧菌菌群,證實缺乏SCFA可引起曠置性結腸炎,間斷灌注補充SCFA能緩解之。Rolandelli用SCFA灌洗治愈1例因將乙

狀結腸替代重建陰道表現為出血的病人

出現陰性結果。 [3]。SCFA療程需4~6周,若時間短,僅2周則可

3.3 減少TPN的腸失用 TPN可致腸失用,腸粘膜萎縮、功能低下而產生腹瀉。此萎縮可經應用腸內營養而預防并逆轉。無纖維飲食所致末端小腸和結腸的萎縮,可經飲食中添加纖維而預防。但腸失用后若迅速再灌食會明顯加重腹瀉。據此,Roediger假設腸腔內SCFA缺乏,短期可致腸粘膜萎縮,長期可致營養性結腸炎,腸內提供纖維或直接腸外給予SCFA可能對腹瀉和營養性結腸炎的預防和治療也有作用[1][18]。大鼠實驗表明,TPN組的空腸、回腸明顯萎縮,靜脈添加SCFA的TPN組與盲腸灌注SCFA的TPN組萎縮明顯減少,且兩組間小腸粘膜DNA含量無明顯差異,認為無論是靜脈輸入還是盲腸灌注,添加SCFA的TPN均有效降低動物TPN腸失用所致粘膜萎縮,目前尚缺乏臨床研究資料。

3.4 治療短腸綜合征 短腸綜合征是以腸粘膜表面積減少引起吸收不良、腹瀉和體重丟失為特征。剩余腸道適應性地擴張、增長,粘膜上皮細胞增殖增強,以代償其吸收能力。TPN作為唯一營養來源時可抑制腸適應,經口進食則增加腸道適應的機會。切除大鼠80%小腸,喂以添加2%果膠的要素飲食,其結腸粘膜DNA含量明顯增高,且腸適應和體重維持方面明顯優于對照組;若TPN溶液中添加SCFA,則可阻止剩余空腸、回腸的粘膜萎縮,而且其粘膜重量、DNA含量明顯高于TPN組[19]。盡管兩組間結腸粘膜參數無明顯統計學差異,但實驗組參數均高于對照組,表明大段小腸切除后由TPN引起的小腸粘膜萎縮,可因靜脈添加SCFA而減輕,且添加SCFA的TPN可促進腸適應。

3.5 緩解潰瘍性結腸炎 潰瘍性結腸炎病因至今不明,可能與結腸粘膜能量缺乏有關,源于SCFA產生、吸收、利用障礙。將SCFA應用http://doc.guandang.net/b3ddafe7fc9c122c3a03d5873.html于急性遠端結腸病變者,結果平均疾病活動指數(DAI,包括臨床、粘膜內鏡表現)和炎癥的組織學分度明顯下降

灌腸可有效治療直腸、乙狀結腸和降結腸部位的潰瘍性結腸炎[21][20]。Chapman證實,SCFA

[22]。用丁酸鈉灌腸,發現丁。對酸組臨床癥狀(排便次數、直腸出血等)改善,內鏡評分及炎癥組織學分度明顯降低

于常規治療無效者,SCFA及丁酸鈉灌腸均顯示有不同程度臨床改善,或改善程度相似,表明SCFA灌腸作為常規用藥對遠端潰瘍性結腸炎病人同樣有效,費用低廉,且為結腸內生理性內容物,無不良反應。至于是混合的SCFA還是單一成分(如丁酸)灌腸效果更好,尚待研究。

3.6 用于回腸貯袋炎 潰瘍性結腸炎病人行全直腸結腸切除回腸貯袋-肛門吻合術后,約1/3發生回腸貯袋炎,癥狀有腹瀉、血性流出物、發熱等,病人排泄物中SCFA濃度、量明顯降低,回腸貯袋適應后,SCFA產生逐漸增加,1年后達到未切除結腸個體的濃度水平

[24][23]。但飲食中添加果膠對排便次數、貯袋功能、糞便堅實度等沒有明顯影響。直接用SCFA灌腸對炎性粘膜無效,甚至促進潰瘍形成

治療卻能降低回腸貯袋的炎癥反應。用丁酸栓劑也無明顯臨床改善,而谷氨酰胺栓劑[25]。動物實驗中谷氨酰胺能緩解和預防腸道炎癥的發展。

目前現有資料很難支持SCFA在回腸貯袋炎治療中的作用,對于回腸-肛門貯袋來說,小腸粘膜的首選能源物質谷氨酰胺可能更合適。

3.7 用于盲腸切除術后 盲腸切除術后病人常腹瀉,可能由于失去了盲腸的酵解作用。大鼠切除盲腸后結腸灌注丁酸組的結腸粘膜增生指標均明顯增加,SCFA灌注組的空腸、回腸、結腸粘膜DNA含量均明顯提高[5],說明SCFA灌注可產生小腸、結腸的營養作用,而丁酸主要對結腸有營養效果,人體切除盲腸后補充SCFA是否會改善臨床癥狀有待研究。

3.8 SCFA的補充途徑 從腸內、外兩方面考慮:①腸內直接提供SCFA。由于被動輸入的SCFA可被胃、小腸粘膜有效吸收而無法到達結腸,可行方法一是灌腸逆行注入,對于曠置性結腸炎、非特異性直腸乙http://doc.guandang.net/b3ddafe7fc9c122c3a03d5873.html狀結腸炎、潰瘍性結腸炎等,灌腸法已被成功應用

然而灌腸給予的物質只能到達降結腸,整個結腸粘膜對它的接觸是不均勻的[21][16,20~22]。。方法二是

[5,7,12,14]在回腸末端、盲腸、結腸近端手術放置導管順行灌注,動物實驗中廣泛應用此法

②提供可酵解底物:纖維素、果膠等,口服或經鼻胃管、胃腸造口管滴入

[18,19][4,14]。。此法依賴于細菌的酵解機制。當術前結腸清潔或應用抗生素時,可明顯削弱此機制。③靜脈輸入SCFA已在動物實驗中證實,可產生明顯的腸營養作用

。但因以鹽形式輸入,受陽離子(如[15]Na)量的限制,且到達結腸部分與結腸血流量成比例,需提高靜脈用SCFA濃度。隨著包含有SCFA的結構酯的研究和發展,理論上允許較大量輸入,可望解決這一問題。

總之,SCFA作為結腸厭氧菌對飲食性纖維、未消化淀粉等物質降解、酵解的終末產物,被結腸粘膜上皮細胞吸收,為結腸粘膜提供能源。具有促進水鈉吸收,刺激結腸上皮細胞增殖和粘膜生長,增加腸系膜血流和胃腸激素分泌等生理作用。在增強結腸吻合口牢度、緩解和治療曠置性結腸炎、TPN所致腸失用,以及短腸綜合征、潰瘍性結腸炎等的動物實驗與臨床研究中證實有廣泛應用前景。

作者簡介:許勤(1968-),女,江蘇省宜興市人,講師,醫學碩士,從事胃腸外科專業。   參考文獻:

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